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오늘날 많은 사람들이 앓고 있는 기능성 위장관 질환 중 하나인 과민성 대장증후군(Irritable bowel syndrome, 이하 IBS)은 뚜렷한 원인이 아직 밝혀지지 않았으나, 호르몬계 이상, 자율신경 이상, 장관 운동 이상, 내장감각 과민 등의 많은 원인이 복합적으로 작용한다고 추정되고 있다¹⁾.

한의학에서는 증상으로서 복통, 설사 변비에 해당하며, 변증분형으로서 肝鬱脾虛型에 해당하는 것으로 여겨진다. 병인은 情志失調, 臟腑虛衰, 飮食所傷, 感受外邪 등이 복합적으로 작용한 것으로 여겨지는데, 그 중에서 특히 情志失調, 臟腑虛衰가 가장 주요한 원인으로 파악된다^1,2).

IBS 환자에 대한 서양의학적 치료는 변비에는 장이동을 가속화하는 bulking제(psyllium, wheat bran), 삼투성완화제, 자극성완화제 등이, 설사에는 콜린 억제와 장 평활근의 활동을 감소시키는 지사제(Loperamide), 장 민감성을 감소시키는 항우울제, 내장 민감도를 감소시키는 5-HT 길항작용제 등이 주로 사용되었다는 보고가 있다³⁾. IBS 환자에 대한 한의학적 치료는, 침치료의 경우 足陽明胃經인 天樞(ST25), 上巨虛(ST37) 등의 혈위를 중심으로, 한약치료의 경우 증상 및 변증분형에 따라 통사요방(痛瀉要方)⁴⁾, 대건중탕(大建中湯)⁵⁾등이 적용되었다. 최근에는 곽향정기산(藿香正氣散)과 프로바이오틱 혼합물 병용치료 연구 등 다른 치료와의 병용 치료도 보고된 바 있다¹⁾. 한약 및 침치료는 IBS 환자에게 높은 만족도와 치료효과를 나타내며 양약과 함께 처방되었을 때 양약의 작용에 부정적 영향을 미치지 않는다는 보고가 많이 이루어져 왔으나, 치료기전과 부작용에 대한 연구가 부족한 실정이다⁶⁾.

특히 치료 효과에 대한 보고의 경우 IBS의 진단 및 평가를 위해 로마기준(Rome criteria) 진단 만족 여부, 통증 정도를 파악하기 위한 VAS(Visual analogue scale)와 설문 평가인 Birmingham 등의 지표를 통해 주로 이루어지고 있다. 그러나 VAS와 설문 등 환자가 평가하는 증상 점수 지표의 경우 치료에 대한 기대감으로 인한 플라시보 효과, 설문지 용어에 대한 다양한 해석 가능성, 이전 상태의 회상에 대한 오류 등으로 결과의 편향이 일어날 우려가 있는 등 진단 기준으로써의 신뢰도가 부족하다⁷⁾. 또한 한약 및 침구 치료는 임상시험 시 양약에 비해 placebo 설정이 어렵거나 placebo 효과가 높게 나타나는 경우가 많아 임상 증상의 호전 외에 객관적인 지표에서의 변화를 확인하는 것이 필요하다⁶⁾.

객관적 지표를 IBS의 진단 및 치료에 이용하고자 하는 연구는 Lembo⁸⁾ 등과 Jones⁷⁾ 등에 의해 시행되었는데 Lembo 등은 IBS의 병리적 기전 및 경제성을 고려한 10개의 serum-biomarker를, Jones 등은 이에 24개를 더한 34개의 지표를 IBS 환자의 진단 도구로 선정하였다. 연구 결과 IBS 환자 진단에 대한 민감도와 특이도는 각각 81%, 64%로 증상 진단 도구와 유사한 수치였기 때문에 경제성이 떨어지며, 임상 근거가 부족하다는 한계가 있었다. 기존 연구에서 IBS를 평가하기 위한 객관적 지표의 종류와 의미가 아직 명확하지 않기 때문에, 본 연구에서는 객관적인 검사를 통해 얻은 측정값을 객관적인 지표로 보고 혈중 호르몬 농도, 직장 압력, 중추 및 자율신경의 활성, 장내미생물 및 cytokine의 변화를 통해 한약 및 침구 치료의 효과를 평가한 18편의 무작위 배정 임상연구(randomized controlled trials, 이하 RCT)를 선별하여 각 지표들의 의미와 IBS 환자에 대한 한약 및 침구치료의 효과와 기전에 대한 근거 및 연구 동향에 대해 분석하여 보고하고자 한다.

IBS는 병리학적으로 단일 기전을 갖는 질병이 아닌, 장관 과민성, 장내 미생물상의 변화, 신경전달 이상, 장 운동성 변화 등 여러 기전이 복합적으로 작용하여 발생하는 질환으로 파악되고 있다²⁷⁾. 또한 IBS의 진단에 있어 RomeⅣ 기준 등 환자의 임상 증상에 의한 기준에 따라 진단되고 있는데²⁸⁾, 이는 주관에 의한 불확실성 및 염증성 장질환 등 타 질환과 혼동될 여지를 갖는다. 또한 한약 및 침구치료는 그 기전이 잘 알려져 있지 않으며 치료 시 placebo 효과에 영향을 많이 받는 특징이 있다⁶⁾.

따라서 한약 및 침구치료에 있어 기전을 파악하고 효과를 판단할 객관적 지표가 필요하며, 본 연구에서는 한약 및 침구치료를 대상으로 객관적 평가지표를 적용한 RCT 18편을 선별하여 각 지표들의 의미와 한약 및 침구치료의 효과와 기전에 대한 근거 및 연구 동향을 살펴보고자 하였다.

호르몬과 신경전달물질은 장내민감성의 증가, 장관 운동성의 증가 등 IBS의 병리기전에 관여하며, IBS 환자의 진단에 있어서 이용될 수 있는 지표로 추정되어 왔다^7,29). 본 논문에서는 한의학적 치료 전후 혈중 호르몬 및 신경전달물질의 변화를 측정한 8편의 RCT를 고찰하였으며, 5-HT, VIP, CGRP, SP, CCK, Ghrelin을 대상으로 평가지표로써 의미와 결과를 분석하였다.

5-HT는 창자크롬친화세포(Enterochromaffin cell)에서 주로 분비되는 물질로, 감각전달, 장관의 수축 유도 등의 작용을 하는데 C-IBS 환자에서는 혈중 농도가 감소하는 반면^30,31), D-IBS 환자에서는 증가하는 것으로 알려져 있다^31-33). 문헌을 통해 설사형 IBS 환자에서 침^10-12), 뜸¹²⁾, 통사요방⁴⁾, 통사안비탕과 양약(trimebutine maleate) 병행 치료¹³⁾가 5-HT 농도를 유의하게 감소시킬 수 있으며 양약 대조군보다 효과가 뛰어날 수 있음을 확인할 수 있었다^11-13).

VIP는 신경말단에서 분비되는 물질로 장관 분비물의 희석, 평활근 이완 및 구심성 통증 감각 전달에 관여한다^34,35). IBS 환자의 직장 점막³⁶⁾ 및 S상결장에서 VIP가 증가한다는 보고가 있는 반면³⁷⁾, IBS환자에서 결장 생검 결과 VIP의 수치에 변화가 없거나³⁸⁾ 여성 IBS 환자에서만 VIP의 증가가 나타난다는 보고도 있다³⁹⁾. 대체로 D-IBS의 경우 VIP 분비 증가가 증상과 연관되어 있는 것으로 추정되며⁴⁰⁾, 문헌을 통해 침¹¹⁾, 통사요방⁴⁾, 침과 통사요방의 병행치료¹⁴⁾가 VIP를 감소시키며 양약 대조군보다 크게 감소시킬 수 있음을 확인할 수 있었다^11,14). 그러나 1편의 RCT에서는 침, 뜸 처치 후 SP, 5-HT 등 검사 지표와 치료 유효율, 증상 및 삶의 질(IBS-QoL) 등의 증상 지표는 개선되었으나 치료군 pinaverium bromide 대조군 모두에서 VIP 농도가 증가 한 것으로 나타났다¹²⁾. 해당 논문의 저자는 VIP가 위장 운동성을 억제하기 때문에 증상 개선 효과가 있는 것으로 해석하였는데, 일반적으로 VIP는 위장관 운동을 촉진시키는 것으로 알려져 있어⁴¹⁾ 위장 운동성 외에 평활근 이완 및 감각 전달 등 다른 기전과 관련되어 있을 가능성을 염두에 둘 필요가 있다.

CGRP는 장내 신경, 구심성 신경, 삼차신경 등의 신경 말단에서 분비되며 통각 전달, 심혈관 항상성 조절, 내장감각 전달 등의 작용을 하며 SP와 함께 내장감각 과민에 관여한다¹⁶⁾. 면역세포와 신경세포의 PAR-2 수용체 매개로 CGRP와 SP의 분비가 촉진되어 내장감각 과민을 야기하게 된다. 통사요방⁴⁾, 침 및 통사요방 병행치료¹⁴⁾, 통사안비탕과 양약 병용 투여¹³⁾ 모두 양약 대조군에 비해 CGRP 농도를 4주간의 치료 후 유의하게 감소시켰다.

SP 또한 신경말단에서 분비되어 장내 운동성 증가, 장관내 외분비 물질 분비, 내장 감각에 관여한다. IBS환자에서 SP 농도가 증가되어 있다는 보고가 있으나^39,42), 일부 연구에서는 정상인과 차이가 없는 것으로 보고하여 명확한 결론을 위해서는 추가적인 연구가 필요하다^36-38). SP를 측정한 연구는 1편으로 침치료, 뜸치료가 양약 대조군보다 농도를 유의하게 감소시켰다¹²⁾. VIP, CGRP, SP는 모두 mast cell을 자극하여 장내 염증 반응을 촉진시키는 공통 기전을 갖는다³⁹⁾.

CCK는 간, 소장, 위, 이자 등에 작용하여 지방과 단백질의 소화를 촉진하는 호르몬으로, D-IBS 환자에서 농도가 높은 것으로 보고되었으며⁴³⁾, 1편의 RCT에서 통사요방 처치 후 그 농도가 양약 대조군과 유사한 수준으로 감소하는 것으로 나타났다⁴⁾. Ghrelin은 위의 점막 층에서 분비되는 펩타이드 호르몬으로, 식욕 증가, 위산분비 증가, 장관 운동 촉진 등의 역할을 한다. D-IBS 환자에서 Ghrelin의 혈중 농도가 증가하는지는 불분명하나⁴⁴⁾, 1편의 연구에서 반하사심탕 치료 후 혈액 및 대장 점막에서 Ghrelin의 발현이 감소함을 확인할 수 있었다¹⁵⁾.

MAPK pathway는 척수 등쪽 뿔의 별아교세포에서 발현되는 glutamate의 발현수준을 간접적으로 파악하기 위해 측정되었다. 전침은 별아교세포의 P2Y1 수용체를 억제하여 glutamate의 작용을 억제함으로써 내장감각이 과민성으로 흥분되는 것을 억제하는데¹⁶⁾, 1편의 연구에서 전침과 한약(통사요방) 투여 후 pinaverium bromide을 투여한 대조군과 유사한 수준으로 MAPK pathway의 발현이 감소함을 확인할 수 있었다.

항문직장 내압 검사는 직장 내에 위치한 풍선이 팽창함에 따라 피험자가 직장에서 느끼는 감각을 측정하여⁴⁵⁾ IBS의 증상으로 나타날 수 있는 직장 민감도 증가 여부를 평가하는데 사용된다¹⁷⁾. 직장민감도(긴박용적 및 최소감각용적)는 정상인에 비해 만성 변비 환자에서 보통 증가된다고 알려져 있으나 차이가 없다는 결과도 있는데, 이는 검사법 자체의 한계와 IBS 환자 내의 병리 기전 차이 때문일 수 있다⁴⁵⁾. 해당 평가가 이루어진 4편의 임상연구에서 침¹⁷⁾, C-IBS 환자를 대상으로 사역산¹⁸⁾, D-IBS 환자에게 건비조간온신방¹⁹⁾, 장길안구복액²⁰⁾ 치료 후 직장 감각 역치가 상승한 것으로 나타났는데, 이는 침 및 한약 치료가 직장 민감도를 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 그러나 치료군으로 대건중탕을 적용한 연구에서는 대건중탕이 유의한 효과를 보이지 못하였는데⁵⁾, 이는 치료 후 수치가 치료 전 baseline 및 불안, 스트레스 지수와 관계된다는 점, pilot 연구로 투약 기간이 2주로 짧고 연구 대상이 적다는 점의 한계가 있어 명확한 결론을 위해서는 추가 연구가 필요한 것으로 보인다.

중추 및 자율신경계는 IBS환자에서 나타나는 복부 통증, 불쾌감 등 감각에 대한 인지와 진통 기전, 감정 및 스트레스와 연관될 수 있다. 통증을 인식하는 주경로는 뇌의 4부위로 IC, 전측 대상회 피질(anterior cingulate cortex, 이하 ACC), 전두엽 피질(prefrontal cortex, 이하 PFC), 및 THAL이 해당된다. IC는 직장자극을 포함한 내장감각에, ACC와 PFC는 감정 및 정서적 요인의 처리에 관여하며 THAL은 중심센터로써 작용한다. IBS환자는 직장 팽창 시 정상적인 대조군에 비해서 위 부위들의 활성도가 크게 증가하는 것으로 알려져 있다⁴⁶⁾. 총 2편의 연구에서 fMRI 검사를 실시하였으며, 이 중 1편의 연구에서 설사형 IBS 환자에 대한 장길안구복액 치료가 뇌내 통각 영역인 IC와 시상의 신호 강도를 감소시키는 것을 확인하였다²⁰⁾. 다른 1편의 연구에서는 전침 자극이 우측 뇌도와 THAL의 시상침, 내측핵 상행경로를 활성화시켜 세로토닌 경로 및 고피질 센터(higher cortical center)의 감정 조절 기전에 작용하여 통증을 조절할 수 있음을 확인하였다²¹⁾. 자율신경 기능과 관련해서는 5주간의 침치료가 D-IBS 환자의 타액 내 코티솔의 농도와 심장박동수를 유의하게 감소시켜, 부교감신경 톤을 상승시킴을 확인할 수 있었다²²⁾.

장내미생물상의 변화는 중추신경계에 대한 영향, 장 점막의 면역 활성화, 장 상피세포 투과성 증가, 장내 감각, 운동신경에 대한 영향 등을 통해 IBS를 일으키는 것으로 추측된다⁴⁷⁾. 또한 Bifidobacterium, lactobacillus 등 IBS에서 변화가 나타나는 장내미생물에 대해 보고한 다수의 연구가 존재한다^48,49). IBS환자에서 나타나는 장관 운동성의 이상, 중추신경계와 장관과의 상호작용 등은 특정 균 수를 변화시키는데, 주로 Bifidobacterium와 Bacteriodetes는 감소시키고, Enterobacteriaceae는 증가시킨다. 건비소간방, 통사요방 및 유산균 병용치료는 Bifidobacterium 속을 증가 시키며 병원성 균을 감소시켰다. 또한 건비소간방은 Bifidobacterium의 enterobacteria에 대한 비인 (B/E)를 증가 시켰는데, 이는 IBS환자에서 보통 1보다 적게 나타나는 수치로써, 해당 수치의 증가는 정상 microflora가 형성되어 병원성 균에 대한 저항력이 회복 된 것으로 볼 수 있다⁵⁰⁾. 따라서 장내미생물 조성의 개선을 IBS 환자의 진단 및 치료 지표 및 한약 치료 효과의 근거로 사용할 수 있을 것으로 보인다.

면역과 염증반응은 IBS의 병리기전과 관련이 있다고 추측되며, IBS 환자에서 TNF-α, IL-10과 같은 cytokine의 변화와 기전에 대한 다수의 연구가 존재한다⁵¹⁾. 침치료 전후 Th1 type cytokine인 IFN-γ와 IL-2와 Th2 type cytokine인 IL-4와 IL-10을 측정한 결과, Th1 type은 감소하고 Th2 type은 양약 및 유산군 복합 투여 대조군에 비해서도 유의하게 증가하였다²⁵⁾. Th1 type cytokine은 세포 매개 면역을, Th2 type cytokine은 체액성 면역을 나타내며 IBS-D환자에서 Th1 type cytokine인 IFN-γ와 IL-12는 증가하며, Th2 type cytokine인 IL-4와 IL-10는 감소하는 것으로 알려져 있다⁵²⁾. 따라서 침치료가 면역 조절을 통해 치료 효과를 보인 것으로 판단할 수 있다. 침, 양약, 유산균 복합치료 연구에서도 IL-18, IL-23, TNF-α가 양약, 유산균 복합 치료 대조군에 비해 유의하게 감소하여 세포매개 면역 억제 효과를 확인할 수 있었다²⁶⁾.

연구의 질평가에서 배정 방법에 대해 언급한 연구는 많은 편이었으나 배정순서 은폐에 대해 명확히 언급한 연구는 적었다. 결측치에 대해 언급한 연구는 많았지만 평가자의 눈가림이나 선택적 보고에 대해서는 명확히 언급한 연구가 거의 없었다. 따라서 향후 시행될 무작위 대조 시험에서는 비뚤림을 방지하기 위해 실행한 방법에 대해 구체적으로 서술할 필요가 있다. 또한 실행 비뚤림에 있어서는 연구자와 참여자의 눈가림이 제대로 이루어지지 않은 연구가 대부분이었는데, 양약의 한약과 침구와의 복합치료를 양약 단독 대조군과 비교하는 경우에는 중재군의 차이가 명확히 드러나기 때문에 눈가림이 쉽지 않으나 단일 치료군 연구의 경우 위약 대조군의 정밀한 설계가 필요하다.

IBS에 대한 한약 및 침구치료 효과 확인을 위해서는 메타분석과 체계적 문헌고찰 등 연구방법 적용이 필요하나 본 연구에서 선정한 객관적 검사 방법을 적용한 연구들의 중재 및 결과 지표가 다양하고 연구 수가 부족하여 지표 별로 결과와 의미에 대해 고찰하였다. 또한 포함된 연구들이 블라인드 처리 및 대조군 설정 등에서 체계성이 떨어져 비뚤림의 위험이 있는 등 대상 연구의 질이 낮은 한계가 있었다. 그럼에도 본 연구를 통해 한약 및 침치료의 객관적 효과와 기전을 나타내는 지표를 탐색 할 수 있었으며, 많은 경우 한약 및 침치료가 양약 이상의 효과를 나타낸다는 것을 확인 할 수 있었다. 향후 국내에서도 관련된 임상 연구가 활발히 일어나 본 연구에서 나타난 한계를 극복하고, 더 많은 한약 및 침치료의 객관적 효과를 파악할 수 있는 지표가 제시될 수 있기를 기대한다.

본 연구에서는 한약 및 침구치료를 IBS환자에게 적용한 18편의 RCT를 분석하였다. 각 연구는 혈중 호르몬농도, 직장민감도, 중추 및 자율신경 활성, 장내미생물의 변화, 면역지표를 측정하여 치료효과를 객관적으로 나타내었다. 이 중 혈중 호르몬농도를 측정한 7편의 연구 중 7편에서, 직장민감도를 측정한 5편의 연구 중 4편에서, 중추 및 자율신경 활성을 측정한 3편의 연구 중 3편에서, 장내미생물의 변화를 측정한 2편의 연구 중 2편에서, 면역지표를 측정한 2편의 연구 중 2편에서 IBS환자에게서 변동되었던 각 지표가 한약 및 침구치료 이후 회복되는 것으로 나타났다. 따라서 본 연구에서 고찰한 지표들은 IBS의 병리 기전 및 한약 및 침구치료의 치료 기전에 관여하는 것으로 파악되며, 한약 및 침구치료의 IBS환자에 대한 효과를 평가하는데에 이용될 수 있을 것으로 보인다.