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의학적으로 설명되지 않는 심한 피로가 6개월 이상 지속될 경우 만성피로증후군 또는 특발성 만성 피로로 진단될 수 있는데¹⁾, 1994년 미국 질병통제 및 예방센터(Center for Disease Control and Prevention; CDC)의 진단기준에 따르면 기억력 또는 집중력 저하, 인후염, 근육통 등을 포함하는 8개의 주요 증상 중 4개 이상을 만족할 경우 만성피로증후군으로, 3개 이하를 만족할 경우 특발성 만성 피로로 진단할 수 있다²⁾.

만성 피로의 유병률은 전 세계적으로 약 11%에 달하고, 만성피로증후군 진단기준에 해당되는 인구는 전체 인구의 약 1%로 알려져 있다³⁾. 우리나라의 경우 전체 인구를 대상으로 만성 피로에 대해 조사한 연구는 없으나, 의료기관에 방문한 환자 중 평균적으로 17.7%와 1.4%가 각각 만성 피로와 만성피로증후군에 해당되는 것으로 조사되었다³⁾. 그러나 이렇듯 높은 유병률에도 불구하고 현재로서는 만성 피로와 만성피로증후군에 대한 정확한 병리기전이 규명되어 있지 않기 때문에⁴⁾, 효과적인 서양의학적 치료가 제시되지 못하고 있으며 CDC에서도 만성피로증후군에 대한 검증된 치료법은 없다고 밝히는 실정이다⁵⁾. 이에 따라 최근에는 한방치료를 포함한 보완대체의학적 접근이 만성피로환자들의 삶의 질을 개선시킬 수 있는 방법으로 조명받고 있다⁶⁾.

현재 우리나라의 한의 진료 현장에서도 만성 피로 환자들에 대한 치료가 적극적으로 이루어지고 있는데, 만성 피로의 한의임상진료현황에 대한 조사에 따르면⁷⁾, 만성 피로에 한약을 주로 사용한다고 답한 응답자가 41.1%로 가장 많았고, 만성 피로에 가장 효과적인 치료수단을 묻는 질문에서도 한약이라 답한 응답자가 45.4%로 가장 많았다. 또한 만성 피로 환자 치료 시 응답자들의 대부분이 변증을 활용하였는데, 사용하는 변증 중 장부변증이 38.5%로 가장 많았으며 특히 장부변증 중에서도 간병증이 47.5%, 비병증이 29.2%로 각각 1,2위를 차지하였다⁷⁾.

또한 동일 연구에 따르면 국내 한의사들이 만성피로에 자주 활용하는 한약에는 보중익기탕, 쌍화탕, 귀비탕, 소요산 등이 있었는데⁷⁾, 본 연구에서는 그 중 간병증과 비병증 치료에 모두 유효할 것으로 판단되는 한약을 선택하여 그것이 만성피로증후군 치료에 어느 정도의 유효성을 가지는지 알아보고자 하였다. 장부겸증 중 간과 비의 대표적인 겸증은 肝脾不和證 혹은 肝郁脾虚證이 있는데, 한의학연구원에서 발간한 한의진단명과 진단요건의 표준화연구(Ⅱ)⁸⁾에서는 肝脾不和證의 치법으로 소요산을 제시하고 있다. 또한 만성피로증후군과 함께 대표적인 MUS(medically unexplained symptoms)로 언급되는 기능성 소화불량의 경우, 2017년 대한한방내과학회에서 발간한 한의표준 임상진료지침의 주요 권고안에 “소요산은 肝郁脾虚形과 관련된 증상에 활용할 수 있다”고 명시하고 있다⁹⁾.

그러나 현재로서는 만성피로증후군 혹은 만성피로 환자에 대한 소요산의 유효성 여부를 검증하는 체계적인 문헌고찰은 수행된 바 없다. 이에 본 연구에서는 만성피로증후군 환자의 전반적인 증상 및 피로도 등의 개선에 대한 소요산과 그 변방의 유효성 여부 및 그 정도를 체계적인 문헌고찰을 통해 검증하고자 하였다.

만성피로증후군은 의학적으로 설명되지 않는 피로가 6개월 이상 지속되는 상황에서, ① 단기 기억이나 집중력 장애, ② 인후통, ③ 경부 또는 겨드랑이 림프절의 압통, ④ 근육통, ⑤ 부종이나 발적이 없는 다발성 관절통; ⑥ 새로운 유형, 패턴의 심한 두통, ⑦ 상쾌하지 않은 수면, ⑧ 24시간 이상 지속되는 과로 후 권태감 중 4개 이상의 증상을 호소할 경우 진단된다. 만성피로증후군의 원인으로 감정장애, Epstein-Barr virus나 human herpes virus의 감염, 면역기능 이상, 중추신경계 이상 등이 제시되었으나 그 원인 및 병태생리가 명확히 밝혀지지 않고 있을 뿐만 아니라²²⁾, 객관화된 진단검사법도 부재하다. 객관화된 검사법들은 증상성 피로에 대한 감별진단을 위해서 실시될 뿐이며, 진단은 상기한 바와 같이 환자의 증상에 의존하여 이루어지고 있다.

따라서 證을 바탕으로 치료를 시행하는 한의학의 변증시치가 이러한 만성피로증후군 환자의 증상 개선에 활용될 수 있을 것이다. 실제로 현재 만성피로를 치료하는 우리나라 한의사들의 94.5%가 치료 시 변증을 사용한다고 답한 바 있다⁷⁾. 소요산은 肝鬱血虛로 脾失健運하여 발생한 兩脇作痛, 神疲食少, 舌質淡紅, 舌苔薄白, 脈弦而虛 등의 증상에 응용하는 처방으로²³⁾, 특히 2013년 건강보험 통계연보에 따르면, 본방에 牧丹皮와 梔子를 가미한 단치소요산은 엑스제, 연조엑스제 및 탕제, 산제 등 다양한 제형으로 응용되어 널리 사용되고 있다²⁴⁾. 또한 1990년대 이루어진 표준한의변증에 따르면, 소요산은 간비불화증에 사용되는 대표적인 처방으로서 제시되어 있다⁸⁾.

치료중재에 대한 체계적인 문헌고찰은 특정한 임상질문에 대한 연구시점에서 근거중심의 합리적인 결론을 얻기 위해 자료들을 검색하고 정해진 기준에 따란 선택과 배제를 거쳐 선택된 문헌들의 연구결과를 분석하는 연구방법이다. 연구결과들에 대한 양적 합성에는 일반적으로 메타분석법이 사용되며, 합성된 결과에 대한 근거수준에 대한 평가를 통해 분석된 결과에 대한 확실성 정도도 평가된다. 지속적으로 연구결과들이 발표되므로 연구결과는 바뀔 수 있으나, 확실성이 높을수록 향후 연구결과가 바뀔 가능성은 낮다고 판단한다. 기존의 소요산 관련 체계적인 문헌고찰은 소요산의 항우울 혹은 소화불량 개선 효과에 관한 것이 주를 이뤘다. Zhang 등²⁵⁾은 우울증에 소요산을 사용한 무작위대조군연구(RCT) 26편에 대한 체계적 문헌고찰을 수행하였는데, 소요산을 항우울제와 병용시 HAMD, SDS score에서 항우울제 단용시보다 좋은 결과를 얻었으나, 소요산을 단용으로 사용시 항우울제와 비교하여 HAMD score는 더 높았으나, SDS score는 placebo 와 유의한 차이를 보이지 못했다고 보고하였다. 또한 Feng 등²⁶⁾은 기능성 소화불량에 소요산을 사용한 14개의 RCT에 대한 체계적인 문헌고찰을 통해, 소요산 가감방이 위장 운동촉진제에 비해 기능성 소화불량의 증상 개선에 더 효과적이며, 소요산과 위장 운동 촉진제의 병용이 위장 운동 촉진제 단용에 비해 효과적인 것으로 보고하였다. 그러나 만성피로 혹은 만성피로증후군 환자에 대한 소요산의 효과를 검증하는 체계적인 문헌고찰은 수행된 바 없었다.

본 연구에서는 만성피로증후군의 증상 개선에 대한 소요산의 유효성 여부를 검증하고자 하였고, 문헌검색과 선택/배제 과정을 통해 최종적으로 8편^13-19,21)의 RCT와 1편²⁰⁾의 CCT가 선택되었다. 실험군과 대조군에 공통으로 중재가 적용된 경우를 제외하면, 나머지 선택된 문헌들은 2편^18,19) 으로서 모두 소요산과 oryzanol, 비타민 B군 복합제제, 비타민 C, adenosine triphosphate 같은 영양보충제의 효과를 비교한 것들이었다. 또한 9편의 문헌 중 4편^13,15,18,21)에서는 변증명이 진단기준에 포함되었는데, 3편^13,15,18)에서 肝郁脾虚證, 1편²¹⁾에서 腎陰虧虛證 肝氣鬱結證이 적용되었다. 최종선택된 문헌들에서 보고된 결과지표로는 유효율, 피로중증도, 불안, 우울 등이 있었다.

본 연구를 통해 도출한 결론에 대한 근거수준은 GradePro를 통해 평가되었다. 만성피로증후군 환자의 전반적인 증상 개선에 관하여, 소요산이 oryzanol, 비타민 B군 복합제제와 같은 영양보충제보다 효과적이라는 결과가 근거수준 ‘높음’으로 평가되었으며, 한의학적 치료에 소요산을 추가한 것이 기타 한의학적 치료만을 수행한 것에 비해 효과적이라는 결과 또한 근거수준 ‘높음’으로 평가되었다. 이는 비교적 높은 비뚤림 위험도에도 불구하고 충분한 연구대상자와 낮은 상대적 위험도에 의해 비뚤림 위험도가 상쇄된 결과로 파악된다. 따라서 만성피로증후군 환자의 전반적인 증상 개선을 위해 소요산을 투약하거나 기존 한의학적 치료에 추가되는 것이 권고될 수 있다. 또한 피로개선과 관하여, 소요산이 영양보충제에 비해 효과적이라는 결과가 근거수준 ‘높음’으로 평가되었다. 따라서 만성피로증후군 환자에게서 영양결핍이 명확하게 관찰되지 않는 경우 비타민과 같은 영양보충제의 사용을 신중하게 결정할 것을 권고하고 있다는 점까지 고려했을 때⁵⁾, 만성피로증후군 환자의 피로 개선을 위해 肝鬱脾虛證으로 진단된 만성피로증후군 환자에게 소요산의 투약은 권고될 수 있을 것이다.

근거수준이 ‘낮음’ 혹은 ‘매우 낮음’으로 평가된 연구 결론들은 비뚤림 위험도가 ‘심각함’ 혹은 ‘매우 심각함’으로 평가되었거나, 대상자 수 부족으로 인해 비정밀성이 높게 평가된 것들이 대부분이었다. 비뚤림 위험도가 높게 평가된 이유는 다음과 같았다; ① 무작위 배정 방법 미보고, ② 배정 은폐 방법 미보고, ③ 연구자 및 연구참여자 눈가림 실패, ④ 연구 프로토콜의 부재, ⑤ 중재 기간 기술 누락. 따라서 위와 같은 사항들을 보완한 연구들이 추후에 수행될 필요가 있으며, 한의학적 중재의 특성상 연구자 및 연구참여자 눈가림 항목은 개선하기 어려울 수 있으나 그 외 항목들은 보완하여 연구를 진행할 수 있을 것이라 판단된다. 아울러 추후 연구를 통해 충분한 연구대상자 수가 확보된다면 연구 결론의 근거수준이 향상될 수 있을 것이다.

이상반응은 9편의 문헌 중 1편²⁰⁾의 연구에서만 보고되었다. 실험군에 단치소요산과 항우울제를 병용하였고, 대조군에는 항우울제만을 투여한 문헌이었는데, 총 실험군 21명, 대조군 45명에서 두통, 오심, 어지러움 등의 이상반응이 보고되었다. 실험군과 대조군에서 모두 관찰되었다는 점과 소요산을 병용한 실험군에서 발생 빈도가 적었다는 점을 고려했을 때, 이러한 이상반응이 소요산 복용으로 인해 직접적으로 발생한 것으로 보기 어렵다고 판단되며, 오히려 소요산이 항우울제의 부작용을 어느 정도 완화시켰을 가능성이 있다고 추정할 수 있겠다.

본 연구의 한계점은 크게 세가지가 있는데, 먼저 선택된 9편의 문헌들이 모두 중국에서 수행된 연구라는 점이다. 9편의 문헌 중 5편^14,15,19-21)이 3페이지 이내의 짧은 문헌이었으며, 그로 인해 일부 연구 내용들이 누락되어 보고되었을 가능성이 있다. 실제로 만성피로증후군에 대한 다양한 진단기준들이 존재하지만, 선택된 문헌에서 만성피로증후군 진단기준에 대한 구체적인 언급이 누락되어 있거나, 중재기간에 대한 보고가 누락되어 있는 경우가 있었다. 이러한 제한점들을 반영하여 비뚤림 위험 평가를 실시하였기 때문에 피로, 우울, 불안에 대한 효과의 근거수준이 낮게 평가되었다.

또한 본 연구에서는 선택된 문헌 수의 부족으로 인해 침, 추나, 뜸 등의 한의학적 치료가 사용된 중재를 포괄적으로 한의학적 치료라고 일반화하여 메타분석을 수행하였다. 따라서 소요산과 한의학적 치료의 병용이 한의학적 치료만을 수행한 것에 비해 효과적이라는 결론이 도출되었더라도, 병용된 한의학적 치료가 연구마다 달라서 병용치료의 범위를 구체적으로 범주화하기 어려웠다. 따라서 향후 추가적인 연구가 이루어진다면, 구체적인 병용된 한의학적 중재의 범위와 방법에 따라 소요산의 효과 크기는 수정될 가능성이 있다. 그러나 확실성 수준이 높음으로 평가되었다는 점에서 소요산이 유용하다는 결론의 방향성은 유지될 것으로 판단된다.

선택된 문헌들은 진단기준에 중의변증이 포함되었는데, 9편 중 3편^13,15,18)에서 肝郁脾虚 변증이 포함되었고, 1편²¹⁾에서 腎陰虧虛 肝氣鬱結 변증이 포함되었으며 이로 인해 소요산의 효과가 과장되었을 가능성이 있다. 소요산은 肝郁脾虚 혹은 肝氣鬱結의 기본방이기 때문에 본 변증이 진단기준에 포함되어 있지 않았거나, 다른 변증이 진단기준에 포함되었다면 만성피로증후군에 대한 소요산의 효과가 더 낮게 추정될 가능성도 있다. 실제로 Chen 등²⁷⁾은 만성피로증후군에 대한 문헌 연구를 통해 脾氣虛가 가장 주된 변증분형이라고 밝힌 바 있다. 따라서 만성피로증후군에서 소요산을 사용하기 위해서는 변증진단을 통해 만성피로증후군 환자가 肝鬱脾虛證에 해당하는지 여부를 먼저 확인해야 할 것으로 보인다.

본 연구를 통해 소요산 혹은 소요산을 기본방으로 하는 변방을 3주에서 4주동안 투약하는 것이 만성피로증후군 환자의 전반적인 임상증상 및 피로 개선에 유의한 효과가 있다는 근거를 확인하였다. 또한 만성피로증후군 환자의 관리를 위한 기존의 침 치료 등 기타 한의학적 치료에 소요산을 추가하여 투약하는 것이 전반적인 임상 증상 완화에 더 효과적이라는 점도 본 연구를 통해 확인할 수 있었다.